Abgeschlossene bzw. finanzierte Projekte (2001-2018)

Ziel der aktuellen Arbeit ist es, die genetische Veränderungen und deren Entwicklung im Pankreaskarzinom über den Therapiezeitraum zu detektieren und zu analysieren. Dafür wird zellfreie zirkulierende DNA verwendet, die jeweils vor der Operation, direkt nach der Operation, zehn Tage nach der Operation und vor jedem Chemotherapiezyklus aus dem Plasma der Patienten extrahiert wird. Auch nach der Behandlung werden Patientenproben im Zuge der Tumornachsorge (alle 3 Monate) entnommen und analysiert (siehe Abb. 1). Die daraus gewonnenen Daten werden mit klinischen Daten verglichen, um so mögliche Rückschlüsse auf klinische Faktoren wie zum Beispiel Therapieansprechen oder Tumorgröße ziehen zu können.

Um diese Ziele erreichen zu können, wird eine hochsensitive Methode zur Sequenzierung, nämlich Next-Generation Sequencing (NGS), eingesetzt. Durch diese Methode können mögliche Veränderungen im Tumorgenom früher und exakter detektiert werden.

Das mit Arzneimittelresistenzen verbundene Therapieversagen ist ein ernstes Problem. In dieser Pilotstudie soll die Frage geklärt werden, ob der spezifische Einsatz des MRI die Wirkung von Chemotherapeutika bei Ovarialkarzinomen verstärken kann.

Die Magnetische Resonanzbildgebung (MRT) ist eine medizinische Bildgebungstechnik, die routinemäßig in Krankenhäusern eingesetzt wird und bei der Diagnose oder Überwachung von Behandlungen bei einer Vielzahl von Erkrankungen hilft.

Dies berücksichtigt jedoch nicht das therapeutische Potenzial von Synergieeffekten, die bisher vernachlässigt bleiben, vorhanden sind. Dies soll in diesem Projekt als Kombinationen von MRT-Expositionen und Standard-Chemotherapie bei Eierstockkrebs untersucht werden.

Trotz intensiver Forschung sind Glioblastome (GBM) nach wie vor nicht erfolgreich therapierbar. Auch neue primär vielversprechende Medikamente brachten nicht den erwarteten Therapieerfolg. Umso dringlicher ist die Aufgabe Substanzen und Therapieschemata zu finden, die zu einer gravierenden Verbesserung der Prognose bei GlioblastompatientInnen führt.
Ziel dieser Arbeit ist es die Wirkung von Methadon, einem Opioid Agonist, an Glioblastomzellen zu überprüfen, und den Einfluss auf Apoptose und Zellproliferation zu untersuchen. Weiters sollen in vitro Experimente klären, inwieweit Methadon die Wirkung von Chemotherapien tatsächlich verstärken kann.

Ergebnis:
In den Experimenten hat es sich gezeigt, dass Glioblastome den Opioidrezeptor MOR-1 in zum Teil hohen Niveaus exprimieren. Eine prognostische Relevanz konnte für MOR-1 aber nicht abgeleitet werden. Weiters konnten wir bei unserem Analysesetting, bestehend aus Glioblastomzelllinien und Tumorgewebe keinen signifikanten Einfluss von D,L-Methadon auf die Zellmigration, Apoptose und Zellproliferation beobachten. Darüber hinaus hat sich D,L-Methadon in Verbindung mit Temozolomid, dem Standardmedikament in der Glioblastomtherapie, weder als sog. „chemosensitizer“ noch als Stimulans für erhöhte apoptotische Aktivität herausgestellt. Jedoch sind weiterführende Untersuchungen an einer größeren Anzahl von Hirntumoren, aber auch anderer Entitäten wie auch Hirnmetastasen notwendig um eine mögliche Wirkung von D,L-Methadon zu klären.
 

Ziel dieser Studie ist die immunologischen und epigenetischen Phänomene der lokalen Strahlentherapie zu erfassen. Bisher sind die Auswirkungen der lokalen Strahlentherapie sowohl auf immunologische als auch auf epigenetische Phänomene kaum untersucht worden. Sie sollen in verschiedenen Patientenpopulationen im Rahmen dieses Forschungsprojektes detailliert analysiert und charakterisiert werden. Die genaue Kenntnis der Immunphänomene der lokalen Strahlentherapie könnte Ansatzpunkte für eine zusätzliche immunmodulatorische Therapie liefern, die ggf. mit Strahlenbehandlung kombiniert würde. Wir antizipieren, dass die kombinierte Strahlen-Immuntherapie die Heilungsraten bei Krebserkrankungen erhöht.

Reaktive und maligne Störungen in der Regulation der Bildung der roten Blutkörperchen (Erythropoiese) führen zu unterschiedlichsten Formen von Blutarmut oder Vermehrung roter Blutkörperchen und beeinflussen damit den klinischen Verlauf einer Erkrankung.

Die Diagnostik dieser Erkrankungen gestaltet sich in vielen Fällen schwierig und erfordert eine Reihe von speziellen Verfahren. Neben der diagnostischen Problematik stellt die heterogene Gruppe der myelodysplastischen Syndrome (Abkürzung: MDS, eine maligne Knochenmarkerkrankung) auch eine große Herausforderung in der Therapie der betroffenen Patienten dar. Das Ansprechen auf die zur Auswahl stehenden Verfahren ist äußerst unterschiedlich und lässt sich im Einzelfall  - von wenigen Ausnahmen abgesehen  - kaum vorhersagen.

In bisherigen Forschungen konnte das Genexpressionsprofil gesunder roter Vorläuferzellen mit jenen von MDS Patienten analysiert werde. Mit dieser Methode konnte die Funktion der Gene untersucht werden, unabhängig ob sie durch eine chromosomale Veränderung mutiert sind oder nicht.

Bei diesen Untersuchungen fanden sich bei über 1000 Genen hoch signifikante Unterschiede in deren Regulierung. Nicht bekannt ist allerdings vorderhand, ob die unterschiedlich regulierten Gene Folge des malignen Geschehens - also typisch für die Erkrankung - sind, oder auch bei reaktiven Formen verschiedener Anämien beobachtet werden können. Im vorliegenden Projekt soll deshalb geklärt werde, welche dieser Gene bei Fällen von  MDS verändert sind.

Patientinnen mit Krebserkrankungen nach adjuvanter Therapie leiden an diversen krankheitsbedingten Problemen bzw. therapieassoziierten Nebenwirkungen und berichten dadurch über eine schlechtere Lebensqualität. Körperliche Aktivität scheint diese Nebenwirkungen zu lindern und zu einer Verbesserung der allgemeinen Lebensqualität beizutragen. Diverse Studien haben sich bereits mit diesem Thema beschäftigt. Es konnte gezeigt werden, dass ein erhöhtes Maß an körperlicher Aktivität mit einer verbesserten Lebensqualität korreliert. In der gegenständlichen Pilotstudie sollen auf rein deskriptiver bzw. explorativer Basis erste Erkenntnisse gewonnen werden, ob nach einer adjuvanten Therapie eine gezielte Verbesserung des körperlichen Status zu erhöhter Lebensqualität führt. Weiters soll dokumentiert werden, wie Trainingserfolge und Compliance dimensioniert sind.

Abschlussbericht: Wie ich Ihnen leider schon einmal erzählt habe, hat sich die Rekrutierung der Patientinnen als äußerst schwierig erwiesen. Schlussendlich konnten 11 Patientinnen eingeschlossen werden wobei bereits Patientinnen verstorben sind oder die Studie abgebrochen haben. Somit haben wir uns entschlossen, die Studie zu beenden, da das Studienziel (Rekrutierung von 40 Patientinnen) nicht erreicht werden kann. Auch eine Zwischenanalyse ist aufgrund der lückenhaften Daten aus meiner Sicht nicht zielführend. Der Restbetrag wurde rücküberwiesen.

Man kennt bereits einige der biologischen Mechanismen beim Dickdarmkrebs, die auch therapeutisch bedeutend sind. So weiß man, dass bestimmte Mutationen die Wirksamkeit von zielgerichteten Therapien beeinflussen. Ein Großteil der Prozesse, die zur Metastasenbildung führen, bleibt jedoch unklar. Gerade die Metastasierung ist jedoch klinisch von höchster Relevanz: Sind bereits Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen vorhanden, ist eine Chemotherapie notwendig. Der Nachweis von kleinen (Mikro-) Metastasen ist jedoch schwierig, sodass oftmals eine Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie nicht leicht zu fällen ist. Genetische Eigenschaften des Tumors, welche einen Hinweis auf die Metastasierungsbereitschaft geben könnten, wären daher sehr hilfreich. Eine kürzlich entdeckte Klasse an Molekülen, die an der Regulation der Zellteilung und –funktion beteiligt ist, ist die der sogenannten Mikro-RNAs (Ribonukleinsäuren). Diese können an andere RNA-Moleküle binden und dadurch ihre Aktivität beeinflussen. Dass diese Mechanismen bei der Entstehung von Krebserkrankungen eine Rolle spielen, konnte bereits gezeigt werden. Die klinische Bedeutung von miRNAs, speziell bei der Metastasierung, ist jedoch noch weitgehend unverstanden.

In der vorliegenden Studie soll daher dieser Punkt untersucht werden. Dazu werden mittels eines Hochdurchsatzverfahrens Proben von Patienten, welche sehr bald Lymphknotenmetastasen entwickelten, mit solchen ohne Lymphknotenmetastasen verglichen. Dadurch sollen miRNAs herausgefiltert werden, die diese beiden Gruppen unterscheiden. In weiterer Folge sollen diese dann an einem größeren Patientenkollektiv mittels quantifizierender PCR (Polymerase Kettenreaktion) getestet werden.

Ziel des Projekts wäre, Tumore mit hoher Metastasierungswahrscheinlichkeit bereits vorab zu identifizieren zu können. Damit könnte eine Optimierung der Therapie erfolgen. Vorarbeiten zur Methodenprüfung wurden bereits im Vorfeld durchgeführt.

Im Rahmen dieser Pliotuntersuchung soll die Machbarkeit eines Ausdauertrainings nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie bei PatientInnen mit lokalisiertem Kolorektalkarzinom geprüft werden.Unter Machbarkeit werden die Akzeptanz des Ausdauertrainings, die Umsetzung der Pulsvorgaben als auch die Leistungsentwicklung verstanden. Zusätzlich soll überprüft werden, ob eine Steigerung der Leistungsfähigkeit, Verbesserung der Lebensqualität und vaskuläre und metabolische Effekte erzielt werden. Die Steigerung der Leistungsfähigkeit wird nach 3, 6 und 12 Monaten anhand einer Belastungsergometrie ermittelt und mit der Belastungsergometrie, welche zu Beginn des Trainingsprogrammes durchgeführt wurde, verglichen. Optional wird die Lebensqualität mit einem etablierter Fragebogen erhoben.
Zu Beginn, nach 3 und 12 Monaten wird in Rahmen der Routinenachsorgeuntersuchung Blut abgenommen um vaskuläre und metabolische Effekte, Veränderungen von Cytokinen und Adiponectinen, sowie Gen- und metabolische Signaturen bei einem strukturierten Trainingsprogramm nach einer Krebserkrankung zu untersuchen.

Abschlussbericht:
Es konnte ermittelt werdend, das ein gezieltes Bewegungstraining bei Darmkrebs-Patienten nach Operation und adjuvanter Chemotherapie ist im Studiensetting möglich war. Dabei wurde eine Leistungssteigerung und Gewichtsabnahme festgestellt. Auch gab es eine Verbesserung im sozialen, physischen und emotionalen Befinden (Global QOL); das Hauptproblem war allerdings die Compliance (30%) bzw. Drop out-Quote der Teilnehmer.

Glioblastome sind, trotz neuer Erkenntnisse und Verbesserungen, wenig erfolgreich therapierbar und die mittlere Überlebenszeit beträgt nach wie vor 12 Monate. Ein bewiesener chemotherapielimitierender Faktor ist die Expression des DNA Reparaturenzyms O6-Methylguanin-DNA- Methyltransferase (MGMT). Eine fehlende Expression aufgrund epigenetischer Hemmung durch Methylierung am Promoter des MGMT Gens geht hingegen mit einer Erhöhung der Sensitivität gegenüber dieser Gruppe von Chemotherapeutika einher. Zudem hat sich die MGMT Promotermethylierung als unabhängiger prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen von Temozolomid, verbunden mit einem deutlich verlängerten Überleben, herausgestellt. Dennoch kommt es trotz maximaler Therapie bei nahezu allen Glioblastomen zur Bildung von Rezidivtumoren, davon ausgehend dass eine Subgruppe von resistenten Tumorzellen auch nach radikaler Operation im Gehirn verbleibt. Tumorstammzellen, charakterisiert durch den Marker CD133, zeichnen sich durch Resistenz gegenüber einem breiten Spektrum von Chemotherapeutika aus. In Glioblastomen konnten Anteile dieser CD133+ Stammzellen in variierendem Ausmaß erst kürzlich gezeigt werden.

Ziel dieser Arbeit ist es 1) CD133+ Tumorstammzellen in Glioblastomen zu identifizieren bzw. zu selektionieren und 2) zu analysieren ob und inwieweit CD133+ Tumorstammzellen zur Therapieresistenz gegenüber Temozolomid in Glioblastomen beiträgt. Zudem soll geklärt werden ob die Unterdrückung der MGMT Aktivität unter Verwendung von neu entwickelten MGMT-Inhibitoren die Sensitivität gegenüber Temozolomid induzieren kann. Hauptaugenmerk soll dabei auf die Rolle der Tumorstammzellen gelegt werden.

Durch eine palliative Chemotherapie wird bei Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs das Überleben verlängert und tumorspezifische Symptome werden gelindert. Im Rahmen dieser monozentrischen, prospektiven Beobachtungsstudie soll neben Parametern wie Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben, die Lebensqualität standardisiert und computergestützt während der Chemotherapie sowie in der Nachsorgephase erhoben werden. Die primäre Fragestellung ist, ob es unter einer palliativen Chemotherapie bei Patienten mit kolorektalem Karzinom zu einer Besserung der Lebensqualität kommt. Sekundäre Studienendpunkte sind eine Korrelation zwischen Ansprechen auf die Chemotherapie und der subjektiven Lebensqualität des Patienten zu finden. Weiters kann die subjektive Lebensqualität als Prognosefaktor für das Überleben ermittelt werden.

Ergebnis: Es konnte die Steigerung des globalen Lebensqualitätsverlaufs unter palliativer Chemotherapie dokumentiert werden. Es ist eine der ersten longitudinalen Lebensqualitätsstudien sowohl während einer palliativen Chemotherapie als auch im therapiefreien Intervall. Um einzelne Patientengruppen zu vergleichen und damit  verschiedene Prognoseparameter zu beantworten, bedarf es der Einbringung von allen 100 geplanten Patienten.

Leukämien und andere Krebsformen beruhen im Wesentlichen auf genetischen Veränderungen. Die Identifizierung von Genen, die bei einer bestimmten Krebsart maßgeblich verändert sind, macht eine exakte Diagnosestellung sowie eine bessere Überwachung des Ansprechens auf gezielte Therapiemaßnahmen möglich und bietet einen Angriffspunkt für therapeutische Interventionen.

Das Ziel dieses Forschungsvorhabens besteht darin, charakteristische Gene, die in der Entstehung von sogenannten atypischen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen involviert sind, zu erkennen und deren Wirkung zu verstehen.Über atypische chronische myeloproliferative Erkrankungen ist nur sehr wenig bekannt. Ursächlich werden Aberrationen in einer spezifischen Genklasse, den sogenannten Tyrosinkinasen, vermutet, wobei diese Erkenntnisse auf einer kleinen Subgruppe von Patienten beruhen, die aufgrund von sichtbaren chromosomalen Veränderungen analysiert werden können. Die Bedeutung dieses Projekts liegt darin, dass bestimmte Tyrosinkinasen bereits durch zielgerichtete Medikamente (sog. kleine Moleküle) beeinflusst werden können und Patienten mit diesen bekannten Aberrationen auf diese Therapieformen ansprechen.
Die methodische Grundlage zur Charakterisierung von aberranten Tyrosinkinasegenen stellt die sogenannte „microarray comparative genomic hybridization“ dar. Mit Hilfe dieser Methode sollen neue Zielstrukturen für eine klinisch relevante molekulare Intervention analysiert werden.

Glioblastome gehören zu den häufigsten und bösartigsten Gehirntumoren, die aufgrund ihres infiltrativen Wachstums kaum zur Gänze entfernt werden können und in der Regel, auch trotz maximaler Therapie, wiederkehren. Wie sich Primär- von Rezidivtumoren hinsichtlich ihres chromosomalen Musters und ihres Therapieansprechens unterscheiden war u.a. Gegenstand eines Projektes, das für die Dauer von zweieinhalb Jahren von der Österreichischen Krebshilfe OÖ finanziert wurde. Aus operativ entnommenem Tumorgewebe wurden im Labor der Theoretischen Neurochirurgie der Landesnervenklinik Wagner-Jauregg Zellkulturen etabliert. Die Analyse chromosomaler Veränderungen des Hirntumors wurde mittels der speziellen Methode der Comparativen Genomischen Hybridisierung (CGH) sowohl an den Zellkulturen als auch am zugehörigen Tumorschnitt durchgeführt. Dabei wurden v.a. auch histopathologisch unterschiedliche Subregionen des Tumors berücksichtigt, die mit modernsten Laser-Methoden (Mikrodissektion) isoliert und vergleichend analysiert werden konnten. Dabei zeigte sich, dass eine Subgruppe von Glioblastomen mit einem weniger aggressiven und therapiesensitiven Rezidivtumor wiederkehren kann. Somit liegt nahe, dass diese PatientInnengruppe mit großer Wahrscheinlichkeit auch bei wiederholtem Tumorwachstum von einer weiteren Chemotherapie profitieren könnte. Die Ergebnisse aus diesen Untersuchungen wurden in einer international angesehenen wissenschaftlichen neuroonkologischen Zeitschrift zur Publikation eingereicht.

Nach neuesten Forschungsergebnissen hat der Nachweis von Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark von Mammakarzinom Patientinnen prognostische Bedeutung. Mit von uns entwickelten molekularbiologischen Methoden sollen Proben von Mammakarzinom-Patientinnen auf die Expression von Mammaglobin und HER2/neu als Marker für Tumorzellen untersucht werden. Weiters planen wir, mit Hilfe von real-time PCR quantitative Testsysteme einzusetzen. Schließlich sollen bei Diagnose auch Proben von Tumorgewebe und regionaler Lymphknoten entnommen und die Expression von Mammaglobin und HER2/neu quantifiziert werden. In diesen Untersuchungen können eine molekulargenetische Chrarakterisierung des Tumors und seine mögliche hämatogene Metastasierung erfasst werden und somit Rückschlüsse auf die Prognose der individuellen Patientin im Verlauf ihrer Erkrankung gezogen werden.
Dieses Projekt wurde zwischen September 2001 und September 2003 im KH d. Elisabethinen vom Projektteam Prof. Dr. Dieter Lutz, Dr. Hedwig Kasparu und Dr. Otto Zach als Projektleiter sowie von Mag. Barbara Kessler als durchführende MTA betreut.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass der Mammaglobin nested RT-PCR Assay eine zuverlässige Methode ist, um Tumorzellen im Blut von Patientinnen mit Brustkrebs nachweisen zu können. Die Prozentsätze an positiven Proben entsprechen den bisher publizierten Ergebnissen. Diese Methode ist auch geeignet, um Tumorzellen im Knochenmark nachweisen zu können, allerdings war die Anzahl der untersuchten Knochenmarkproben zu gering, um weiter gehende Aussagen treffen zu können.